在16世纪，西班牙就从新西班牙得到了相等于1万5千亿美元（1990年的物价）的黄金及白银。当时其版图之广，使之经常被誉为“日不落帝国”。这个黄金时代中运转不灵的帝国，其权力重心并非远在内陆的马德里，而是塞维利亚。哈布斯堡王朝挥霍从卡斯蒂利亚和美洲殖民地得来的财富，为其利益而在欧洲屡开战端，数次拖欠借款，使西班牙破产。
帝国与卡斯蒂利亚人民的矛盾，终于引发1520至22年的卡斯蒂利亚社区起义。哈布斯堡的政治目标有数：获取美洲（金、银、蔗糖）和亚洲的产物（瓷器、香料、丝绸）。削弱法国的势力，并阻止其东进。维持天主教哈布斯堡王朝在德意志的霸权，以助天主教抵抗宗教改革。抵抗穆斯林对欧洲的威胁，尤其针对奥斯曼帝国。两位天主教君主的政治婚姻，使其外孙查理继承了卡斯蒂利亚在美洲的帝国、地中海的阿拉贡帝国（包括今意大利大部分地区）、神圣罗马帝国、低地国家及弗朗什孔泰的王位。
故此，此帝国是以领土传承而建立，而非征战。查理平定了卡斯蒂利亚社区起义后，成为欧洲最有权势的人，其欧洲帝国无可匹敌，直到拿破仑年代为止。此外，他又尝试在沃木斯议会遏止宗教改革，但马丁·路德拒绝公开放弃其“异端邪说”。而且，他对宗教的虔诚，并未能阻止其哗变的部队劫掠罗马教廷。哥伦布之后，一群称为西班牙征服者的探险战士继续在新大陆开拓殖民地。
这些军队利用当地族群和国家的争端以获益。当地一些势力为了打败比自己强大的敌人，而过于渴求与西班牙人结盟，例如印加人及阿兹特克人。后来，其他欧洲殖民势力都经常利用同样的战术。而且，疫病的传播也使西班牙人更轻易征服美洲大陆。疫病（例如天花）在欧洲常见，在新大陆却从未出现，使得大量美洲原住民死亡。这造成劳工短缺，因此殖民者最初非正式地渐渐开始大西洋奴隶贸易（详见美洲原住民人口历史）。
当中最成功的西班牙殖民者领袖，可能是荷南·科尔蒂斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯科·皮萨罗征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言（北美洲的基维拉和西沃拉Quivira、Cíbola；南美洲的黄金国ElDorado）引起更多远征活动，不过很多都空手而回；即使找到城市的人，都发觉所得的比预期少得多。
其实，矿场成立后，美洲殖民地才开始为王室带来大部分收益，例如波托西矿场（1546年）。1521年，法国国王弗朗索瓦一世发觉其国被哈布斯堡领土包围，于是攻击西班牙在意大利的属地，再次引起两国的冲突。法国遭遇灾难性败绩，先后在比克卡会战（1522年）、帕维亚会战（1525年，弗朗索瓦本人被虏）和兰德里亚诺战役（1529年）受挫。
结果，弗朗索瓦退出战争，再次放弃米兰予西班牙。帕维亚会战及奥格斯堡和约（1525－1555年）：1525年，查理五世在帕维亚会战中击败法国，使很多意大利及德意志人感到意外，令人担心他将会继续扩张势力。当时，教宗克莱孟七世倒戈支持法国及意大利一些重要城邦，参与针对哈布斯堡帝国的科尼亚克同盟战争，但是失败。
后来在1527年，查理渐渐厌倦教宗干预他认为与宗教毫无关系的事务，并攻陷罗马，使教宗蒙羞。结果，克勉七世与继任的教宗与世俗势力交往时，都显得加倍谨慎。1529年，教宗与查理签署巴塞罗那和约，建立更和谐关系。西班牙正式成为天主教的保护者，而查理被加冕为意大利国王（伦巴第）。而且，西班牙需要出兵，以推翻佛罗伦萨共和国。
1533年，教宗克勉七世拒绝让英王亨利八世离婚，主要原因是他不希望触怒查理五世，令罗马再度被洗劫。1522年，葡萄牙人斐迪南·麦哲伦主导一支西班牙船队进行环球航行，途中在菲律宾去世。胡安·塞瓦斯蒂安·埃尔卡诺将会承继领导工作，使航行成功。1528年，著名海军上将安德烈亚·多里亚与查理五世结盟，打败法国军队，使热那亚重新独立，也让查理有改善财政的机会。
同年，热那亚的银行首次借贷给查理。西班牙更积极在新大陆建立殖民地，在1530年代建立新格拉纳达（今哥伦比亚），在1536年建立布宜诺斯艾利斯。西班牙曾订立法例，保护其美洲殖民地的原住民，首条法例在1542年建立。法例的法律意义，成为现代国际法的基础。欧洲殖民者借着殖民地的遥远，感到权力受制时，便发动叛乱，使部分新法律被废除。
