”从上述记载中我们不难看出秦始皇是非常看重李信的，对他的能力也是肯定的，他爱惜李信这样年轻有为的人才。秦国把六国打得落花流水，先后把韩、赵、魏三国收入囊中，而此时的楚国也被秦多次打败。秦始皇下一步计划就是灭楚，尽快完成统一霸业。这个重要任务的执行者他将在李信和王翦二人中选其一。有一天，秦王召见二位。他先问李信说：“孤欲灭楚，将军算下需要多少兵？”李信很自信答曰：“最多20万人。
”秦始皇回过头问王翦，王翦沉稳答曰：“至少60万。”秦始皇鄙视道：“老王老矣！如此胆怯！还是小李果断勇敢。”于是秦始皇便派李信和蒙恬带着20万秦军出发了，时年，秦王政二十二年（前225年）。秦始皇不支持王翦用60万兵出战，一方面怕消耗巨大的国力，另一方面也是怕老江湖王翦拥兵自立。王翦很生气很没面：“唉！你嬴政不是不说我老了吗，不是顾忌我吗，那我就回老家养老算了”于是王大爷就托词有病，回到老家频阳（今陕西省富平县）赏花钓鱼闲庭迈步去了。
“於是始皇问李信：“吾欲攻取荆，於将军度用几何人而足？”李信曰：“不过用二十万人。”始皇问王翦，王翦曰：“非六十万人不可。”始皇曰：“王将军老矣，何怯也！李将军果势壮勇，其言是也。”……王翦言不用，因谢病，归老於频阳。——《史记·卷七十三·白起王翦列传》李信面对的对手是楚将项燕。项燕，西楚霸王项羽的祖父，项家世代皆为楚国名将，对各种兵法都有深入研究。
当时20万秦军对40万楚军，李信确实轻敌了。一开始，李信进攻平舆，再攻鄢郢，都取得胜利，蒙恬攻击寝丘（今安徽临泉），也是完胜。这次行动李信采取的是速战速决的闪电战，他率军到城父与蒙恬会师。项燕有大招，他故意后退佯装害怕不敢打，并偷偷保留精锐强军准备时机从后突袭李信，李信更加轻敌。一天，项燕大军突然攻入秦军两个营地，杀声震天，一下子杀死秦军七个都尉。
李信前后受敌，仅仅三天，秦军大败。李信傻眼了，只好带着残余部队逃跑回秦国。这是秦灭六国期间少之又少的一次败仗。李信小瞧项燕更小瞧楚国。楚国疆域广阔，春秋楚庄王时曾称霸中原，在争霸过程中是灭国数量最多的国家，曾先后吞并45个诸侯国，楚在战国中前期一度成为雄踞大江南北的大国强国。而这次又是合纵抗秦的重要国家，就连名将老油条王翦都不敢轻视它。
李信败的心服口服。这一战杀光了李信的锐气，自己也会认为秦始皇要处死他吧，说不定还要连累家人。李信的轻敌有点像不久前才死的燕国将军剧辛。当时赵国逼走廉颇任用庞暖为将后，燕王喜伐赵前曾问剧辛能否拿下赵国，剧辛自信地说：“庞暖容易对付！”于是燕国就派剧辛率军去了，结果剧辛轻敌冒进，损兵折将一败涂地，被庞暖俘获杀死。
而李信败，虽未战死，他狼狈而归，让秦始皇丢了面子失了君威。不管怎么说这次失败的罪责李信必须承担。李信幸运的是秦始皇对他的处置很大度，可以确定地说并没有处死他，只是撸了他的统帅职务。天下未定，楚、燕、齐还都未灭，秦始皇正需用人之际，他不会杀了李信，而最好的办法就是让他戴罪立功。据载，秦始皇亲自去请赌气在老家休养的王翦，他放下皇帝的架子为之前对王翦的羞辱言语和态度而诚恳道歉，目的就是让王大爷出山统帅大军拿下楚国。
试想，如若不卸了李信的职务怎能让老王担任呢？“始皇……自驰如频阳，见谢王翦曰：“寡人以不用将军计，李信果辱秦军。今闻荆兵日进而西，将军虽病，独忍弃寡人乎！”——《史记·卷七十三·白起王翦列传第十三》说实话秦始皇的胸襟比他曾祖父秦昭襄王大多了，秦昭襄王对赌气在家休病假的白起放的可全都是硬招，他多次令白起出山，白起不从就赐他一把剑让他自刎了，相比白起王翦很幸运。
秦王更换李信的统帅职务，就是为了亲自去请当时在老家“养老”的王翦，给足了老臣面子和荣誉。相比李信，老姜王大爷这个老江湖考虑事情更周全沉稳。王翦用独门战术灭楚，放大招——靠秦国强大的国力耗死楚国！这和李信的战术完全相反。一个是拖时间，一个是速战速决。事实证明王翦的耗劲厉害了，他耗时整整一年带着60万兵搞娱乐玩耍，就不出兵。
楚国的胃口被吊得受不了，逼着项燕出战，害的项燕兵败自杀，很快楚灭。民间流传一句俗语：“楚虽三户，亡秦必楚”。接着说秦始皇处置李信的事儿。秦始皇撸了李信的统帅职务并没有杀他，而是继续让他披甲上阵，小伙太年轻还需继续历练。秦始皇让他南下平百越，王翦也去了，推测李信应在王翦手下历练。接着李信跟随王翦的儿子继续征战。
李信伐楚失败三年后，也就是秦王政二十五年（前222年），李信随王翦的儿子王贲攻取辽东，俘虏燕王喜，灭了燕国。第二年，李信与王翦之子王贲率军进攻由姜子牙辅佐周武王开创的齐国，他们由燕国南部向南进军，避开西部齐王建布置的40万大军，不费一刀一剑直取齐都城临淄。齐王建投降，齐亡。李信在王贲麾下，为平定燕、齐立有战功。
