刘备在199年冬击败袁术后，重新占领徐州，势力也迅速膨胀，与袁绍结成同盟，共同对付曹操。又联络一些许都的汉朝老臣，密谋除曹。后来，事情泄露，曹操准备进攻刘备。而众将与谋 士纷纷劝他攻打袁绍。郭嘉对曹操说：“袁绍为人处事，生性多疑。他看我军出兵攻打徐州刘备，必然会犹豫不决，他不可能迅速出兵断我军的后路。
现在刘备刚刚占领徐州，趁他还没有站稳脚跟时，迅速出兵，刘备必败无疑。”曹操采纳郭嘉的建议，迅速出兵东征刘备。刘备连战连败，逃往青州，从而解除了曹操与袁绍决战的东顾之忧。灭吕布郭嘉非常善于分析天下形势，利用对方的矛盾，制订正确的战略战术来战胜对方。曹操迎汉献帝到许昌，在政治上，取得了“挟天子以令诸侯”的有利地位，在经济上，采纳枣祗的建议，实行屯田制，有了充足的粮食供应。
然而，当时曹操却同时面对：黄河以北的袁绍、以徐州为中心的吕布、荆州的刘表和淮南的袁术，四面受敌。郭嘉在详细分析了各方面形势的情况下，建议曹操，要充分利用袁绍攻打幽州的公孙瓒，连年兴兵；刘表坐守荆州不思进取；袁术僭号称帝，众叛亲离的大好时机，首先剪除割据于徐州一带的吕布势力。曹操采纳了他的建议，于198年出兵徐州，攻打吕布。
曹军三战三胜，但吕布的军队在下邳一带顽强抵抗。由于曹军远道作战，相持经月后，士卒疲惫，军需供应也有困难，曹操就想撤兵北归。郭嘉劝曹操：吕布同项羽一样有勇无谋，如今他每战必败，内无粮草，外无援兵。如果不趁机消灭他，一旦袁绍消灭公孙瓒后来支援吕布，会给主公的霸业，酿成无穷的后患。然后又献计曹操，决沂水、泗水灌城，终于攻克了吕布的根据地徐州，吕布被诛，吕布割据势力土崩瓦解，黄淮地区(指黄河、淮河之间)纳入了曹操的势力范围。
战袁绍曹操在统一北方的过程中，袁绍始终是一大障碍。曹操想消灭兵多将广、实力雄厚的袁绍，却总是感到力不从心。因此，在郭嘉给曹操所提的众多建议中，也始终把袁绍作为直接或间接的打击对象。在二人初次会晤，曹操询问对付袁绍的策略时郭嘉就说：“自古以来，成败兴亡，并非全在军队。以项羽和刘邦来说，军队强弱的对比十分悬殊，可刘邦运用计谋，以弱克强，最终消灭了项羽。
袁绍虽拥有数州之地，百万军队，貌似强大，但以我看来，他割据一方，不顾百姓渴望天下安定的愿望，征伐无度，逆天而行，再加上他生性多疑，遇事优柔寡断，虽然他有仿效周公礼贤下士之心，却不懂知人善任的重要。身边被小人环绕，是非不分，赏罚不明，内部矛盾重重；而主公您奉天子以令诸侯，顺应天下民心，致力于统一天下。纪律严明，上下一致，用人不疑，唯才是举，赏罚分明又精于用兵。
因此，袁绍虽强盛一时，却难有作为。主公您现在虽然兵少力薄，却最终会以弱胜强，消灭袁绍。”郭嘉细致入微的分析，深得曹操的赞同。在后来的几年里，郭嘉献计曹操收刘备、灭吕布、战袁术、击刘备，都是以稳固后方，剪除袁绍的盟友、羽翼，打击袁绍为最终目的。汉献帝建安五年(200年)，袁绍率其精锐兵力10万进攻官渡，曹操带兵3万应战。
曹军以少胜多，打败袁绍，袁绍狼狈地逃往冀州，不久死去。袁绍死后，曹操出兵河北，攻打他的两个儿子袁谭、袁尚。二袁数战皆败，曹军节节胜利，诸 将请求乘胜消灭二袁，郭嘉却劝曹操及时撤兵。其理由是：袁绍溺爱幼子，又不愿废长立幼，迟迟没有立嗣。现在袁绍已死，他的两个儿子定会为继承大业而相互争斗。如果我军现在就攻打二人，他们就会团结一致来对抗我军，我军恐怕一时难以取胜。
不如我军暂时撤围班师，佯装南下远征刘表，等他二人斗得精疲力尽时，再回师进攻二袁，这样就可以一举消灭他们。曹军撤离后不久，大军就南下荆襄，做出远征刘表的势态。果然不出郭嘉所料，曹军刚到西平附近，袁氏兄弟就为争夺地位而大打出手。袁谭被袁尚击败，困守平原，走投无路，派辛毗向曹操请降。曹操立即带兵回师北上，打败袁尚。
204年，又镇压了降而复叛的袁谭，驱逐了袁氏在河北的势力。袁尚、袁熙(袁绍的另一个儿子)率残部逃往乌桓。为了巩固曹操在河北的统治，郭嘉又建议曹操大量征用河北的地主名流到许州供职，实行减免赋税的政策来收揽民心，使河北逐渐成为曹操统一北方的稳固后方。郭嘉也因在平定袁氏战争中的卓越贡献，被封为洧阳亭侯。征乌桓袁尚、袁熙逃到乌桓后，经常伙同乌桓来侵扰北方边境，袁氏在河北的残余势力也时常发动叛乱，配合袁氏兄弟的行动。
