明：初仍为泗州，辖五河、虹县、盱眙、天长4县，隶淮安府；洪武六年（1373年），泗州改隶中立府，后隶凤阳府。清：初沿明制。后实行省、道、府（含直隶州）、县4级建置。顺治中（1644~1661年），仍为泗州，属凤阳府，辖盱眙、天长2县；康熙十九年（1680年），泗州城淹没于水（黄淮水患，水漫泗州），州治初于城堤坚持，后寄置盱胎，前后97年；雍正二年（1724年），酒州升为直隶州，辖3县：盱眙、天长、五河；乾隆四十二年（1777年），泗州迁治于虹城，省虹县入泗州。
原泗州称泗地，虹县称虹乡。中华民国：元年（1912年）4月废州制，泗州改为泗县，直属安徽省。省设三道，泗县属淮泗道；21年10月废道制，泗县为安徽省第七区首席县，后改行行政督察专员制，泗县为第六区专员公署所在地。民国28年11月7日，日军小川部侵占泗县城，国民政府安徽省第六区专员公署和泗县政府流徙于境内的郑集、双沟和管镇（1985年底划属盱眙县）等集镇。
泗县沦陷区的汪伪政权，在日军控制下，先为维持会，后为县政府，治泗城（皖泗县城），先后属苏淮特区和淮海省。同时中共领导的敌后边区民主政权——淮北苏皖边区行署及其党政军的领导机关，均驻境内半城、洋井、张塘、大王庄等地。是时，现境为皖东北抗日根据地之中心区。民国29年3月，中共在皖东北建立了第一个抗日政权——泗县抗日民主政府。
10月，成立皖东北地委和专署，撤销泗县抗日民主政府，以泗县为中心结合邻县边区，分别建立了泗东、泗南、泗宿、泗北、泗五灵凤5个办事处。不久，各办事处先后撤并，建立了泗东县（曾驻陈圩子，不久废）、泗南县（曾驻双沟罗岗村）、泗宿县（曾驻朱湖乡减桥）、泗五灵凤县（曾驻皖五河县申集）、泗灵睢县（曾驻皖泗县黄圩三候家）和洪泽湖管理局（曾先驻境内临淮头，后迁洪泽县高良涧）。
同时，在泗县八区的基础上建立泗阳县。上述7个边区县、局，均隶淮北苏皖边区淮北行署。位于境内的有泗东、泗南、泗宿、泗阳、洪泽等县（局）的大部或一半。日军投降后，汪伪泗县政府亡。民国35年11月，国民党军队进占淮北根据地，中共淮北七地委、七专署、七分区撤往运河以东地区，泗南、泗宿、泗阳、洪泽县民主政府退入洪泽湖，国民政府在泗县主政，属安徽省第四行政督察专员公署。
36年1·月，中国人民解放军淮北挺进支队重返淮北，国民政府军撤退。境内解放区恢复原边区县建置，隶属苏皖边区淮北第七专区。后改为江淮区第二专区。其间，36年6月，泗南县与洪泽县湖西部分合并，建立泗洪县，同年11月撤销，恢复泗南县和洪泽湖管理局建制。新中国：1949年4月，泗洪县正式建立。初属江淮区，后改属皖北行政公署宿县地区。
原各边区县的建置废。1952年，建立安徽省，泗洪县隶属安徽省宿县专区。1955年3月，泗洪县划归江苏省淮阴专区管辖。1970年属淮阴地区。1983年江苏省实行市管县，泗洪县隶属淮阴市。1996年8月后属宿迁市。县政府所在地为青阳镇。行政区划泗洪县系解放后新设置的县。1949年4月29日，由泗南县的上郑、峰山、双沟、车门、雪枫、崔集、管镇、鲍集8个区；泗宿县的朱湖、重岗、归仁、金镇、青阳5个区；泗阳县的龙集、界集两个区和洪泽湖管理局共16个区（局）合并而成，取泗州、洪泽湖首字，定名为泗洪县。
隶属安徽省。1950年底，行政区划调整。洪泽湖管理局改为洪泽区，并撤所辖之欢墩乡；金镇区增设金镇乡；雪枫区增设张墩乡；车门区增设姚圩乡；魏营区增设傅圩乡、陈冲乡。时全县共11个区，151个乡（镇）。1952年4月，新建朱湖区辖10个乡，先驻新行，后迁朱湖。各乡名称：织头、佃户、小塘、周庄、白庙、鱼行、庄塘、臧桥、新行、朱湖。
时全县共12个区。1955年3月22日，经国务院内务部批准，泗洪县由安徽省宿县专区划属江苏省淮阴专区。新建鲍集区、洪泽水上区。同时多数区的乡亦有所调整。时全县有12个区、147个乡（内含5个镇）。1956年5月，经国务院批准，析出县内洪泽区和雪枫区的部分乡镇与洪泽湖其他周边地区新建洪泽县。泗洪全县调整为8个区、1个镇、74个乡。
1957年12月，省、地委决定撤区并乡。全县并为2区1镇27个乡。1958年秋，实行政社合一的人民公社制。撤销管镇、界集2个区。改28个乡、镇人民委员会为28个人民公社，不久合并为15个人。1959年增设上塘、陈集、曹庙3个人民公社；崔集公社驻地迁至孙园。1960年，省农林厅决定：将崔集公社的城头区域划出，组建洪泽湖城头林柴总场；将车门公社的胡三庄以北、石庄以西区域划出，组建泗洪县种马场；将魏营公社的官塘东部划出，组建泗洪县种牛场；省农垦部门决定，将青阳公社的五里江区域和重岗公社的东部区域划出，组建国营五里江农场。
1961年增设王集人民公社（1981年改名为天岗湖公社）。1962年增设小楼、朱湖、兴隆、石集、梅花、太平、陈圩人民公社。改青阳人民公社为青阳镇（县属镇）。全县计1个镇，25个人民公社。1965年2月18日，省属泗洪县种马场、种牛场合并为泗洪县畜牧场；5月13日，恢复双沟镇建置，为县属镇。同年，曹庙、铁佛2公社分别改名为曹庄、铁伏公社。
1966年1月29日，省人民委员会决定，将省属洪泽湖农场所辖戚庄分场，划归泗洪县，改为泗洪县戚庄良种繁育场，1980年更名为泗洪县原种场。1968年小楼公社驻地迁至大楼，1981年改名为大楼公社。1969年省属洪泽湖城头林柴总场划归泗洪县辖，更名为泗洪县城头林柴场。1980年1月，从峰山公社划出四河里及漴潼河以南部分区域新建四河人民公社。
是时，全县辖2个镇、26个人民公社、3个公社级国营场圃。1981年，曹庄、铁伏2公社复名为曹庙公社和铁佛公社。1983年秋，实行政社分开，按各公社设立乡政府，公社为合作经济的管理机构，并将公社所辖的生产大队改为村民委员会，生产小队改为村民小组。1985年12月，为更好地开发洪泽湖，省人民政府决定：泗洪县管镇、兴隆、鲍集、铁佛4乡划归盱胎县辖；洪泽县半城镇、临淮乡、成河乡划归泗洪县辖。
1989年1月，经省政府批准，将归仁、金镇、界集、上塘4个乡改为镇的建置；双沟乡并入双沟镇。至此，全县共辖7个镇、19个乡、3个乡级场圃。另有驻县省属国营洪泽农场、五里江农场和马公军垦农场。1996年8月，泗洪县由淮阴市划属宿迁市。泗洪县辖19个乡，8个镇，2个场圃，有470个村民委员会，28个居民委员会。
2000年6月，撤销芦沟乡，将其行政区域并入青阳镇、孙园镇、大楼乡；同时撤销成河乡，将其行政区域并入龙集镇、半城镇。泗洪县辖11个乡，15个镇，1个场圃，有433个村民委员会，53个居民委员会。2004年3月，陈集镇从泗洪县划属宿城区。泗洪县辖11个乡，14个镇，1个场圃，有255个村民委员会，55个居民委员会。
2005年8月，撤销大楼乡、重岗乡，将其行政区域并入青阳镇，同时将五里江农场并入青阳镇行政区域。泗洪县辖9个乡，14个镇，有178个村民委员会，129个居民委。2006年5月五里江农场由县经济开发区托管。现辖23个乡镇，其中9个乡，共有307个村（居），其中129个居委会，178个村委会。2018年5月，撤销青阳镇，分设青阳街道、重岗街道、大楼街道3个街道。
